Маркер Ki-67 при раке молочной железы: индикатор агрессивности опухоли

Маркер Ki-67 при раке молочной железы: индикатор агрессивности опухоли

Что означает анализ опухоли на маркер Ki-67 при раке молочной железы, когда он делается? Какаю роль этот тест играет в лечение и прогнозирование заболевания?

Читайте в этой статье

Значение маркера Ki-67

Ki-67 — антиген раковой опухоли, который можно обнаружить в клетке, когда она делится, но в фазе покоя клеточного цикла он не определяется. Эта особенность Ki-67 маркера служит полезным индикатором прогноза поведения злокачественной опухоли. Тест проводится на образце ткани, полученном из опухоли в результате биопсии или оперативным путем.

Для определения этого антигена используются или иммуногистохимическое исследование, или методики оценки геномной активности (Oncotype DX, MammaPrint, Mammostrat). Последние позволяют определить экспрессию гена: активен он или нет в данный момент, для чего синтезируется белок, кодируемый этим геном. В набор тестов входит ген, ответственный за продукцию белка Ki-67.

Роль Ki-67 при раке груди

Тест Ki-67 не является специфичным для рака молочной железы, он применяется и при других злокачественных заболеваниях. Но львиная доля исследований по определению его значения, как маркера опухоли, приходится на этот рак. Исследователи установили, что высокие уровни Ki-67 указывают на агрессивность опухоли и неблагоприятный прогноз.

Под термином “рецидив” подразумевается возвращение заболевания после проведенного лечения, появление метастазов в отдаленных органах (легкие, печень, кости) или местного рецидива (возобновление роста раковых клеток а регионарных лимфатических узлах, в тканях молочной железы или в области послеоперационного рубца).

Если уровень Ki-67 стал выше в рецидивирующей опухоли, чем в первичной — это признак, что ее необходимо лечить более “агрессивно”, применять комбинацию противораковой терапии.

Ситуации, когда возникает необходимость в этом тесте

Если врач заподозрил, что рак агрессивен, то он может назначит данный анализ, чтобы убедиться, влияет ли уровень Ki-67 на рост опухоли. Другие тесты также проводятся, например, такие как гормональный рецептурный статус опухоли, наличие рецептора HER2 — Neu, определение возможности метастазирования. Данные результатов этих исследований и пролиферативный индекс Ki-67 (оценочный тест) могут повлиять на выбор плана лечения.

Пролиферативный индекс Ki-67 и его польза

Ki-67 является отличным индикатором нахождения клетки в фазе подготовки к делению и самого деления (стадии пролиферации). Индекс Ki-67 — соотношение Ki-67-позитивных клеток, то есть находящихся в стадии пролиферации, ко всем клеткам опухоли. Этот показатель коррелирует с клиническим течением рака. Наиболее исследована эта взаимосвязь при карциноме простаты, головного мозга и груди. Для этих раков неоднократно было доказано его прогностическое значение в ходе проведения крупных клинических исследований. Так, 5-летняя выживаемость рака молочной железы при индексе Ki-67 ниже 10% составляет 95%, а когда выше этого уровня — падает до 80%.

Другая польза индекса Ki-67 при раке молочной железы — возможность предугадать ответ опухоли на запланированное лечение.

Так как препараты, которые используют при этом виде терапии, убивают клетки только в фазе их деления. Поэтому чем выше уровень индекса, тем выше вероятность их эффективности.

Зная показатели индекса Ki-67, врач может определить, какое лечение будет “адекватно работать” в каждой конкретной ситуации.

Спорные вопросы

Как было указанно выше, исследования показали, что опухоли с более высоким уровнем Ki-67 имеют плохой прогноз, но хорошо реагируют на химиотерапию. Есть ли такая корреляция у женщин с положительными лимфатическими узлами (на момент постановки первоначального диагноза поражены регионарные лимфоузлы) ― четкого ответа пока нет. Другой нерешенный спор по поводу значения этого теста ― его польза при определении необходимости адъювантной химиотерапии.

Как “справиться” с плохим результатом теста

Зная, что опухолевый маркер Ki-67 ― показатель прогноза, у женщины с высокими уровнями этого теста может возникнуть чувство тревоги. Тем не менее, осведомленность о возможностях современного лечения даже при самых поздних стадиях рака молочной железы позволяет принять правильное решение. С каждым годом эти методики улучшаются.

Общение в семье, контакты в сообществе женщин с диагнозом рака молочной железы или на интернет-форумах, просвещенных данному заболеванию, помогут справиться с этой тревогой. Это не только способно поддержать женщину, но и позволит ей получить полезную информацию, необходимую для своевременного решения проблемы. Существует множество причин не терять надежду и шанс на исцеление.

Читать еще:  Очаговая асимметрия молочной железы

Химиотерапия при раке молочной железы, как при других злокачественных заболеваниях, способна остановить или замедлить онкопроцесс.

Прогноз рака молочной железы 1 стадия благоприятый, пятилетняя выживаемость у женщин с этим диагнозом — 100%.

Каждый год заболеваемость раком молочной железы у женщин детородного возраста увеличивается на 1.

Ki67 как предсказательный и прогностический фактор у больных раком молочной железы. Лекция для врачей

Лекция для врачей “Ki67 как предсказательный и прогностический фактор у больных раком молочной железы”. Лекцию для врачей проводит к.м.н. В.В. Кометова .

Не лекции рассмотрены следующие вопросы:

  • Ki-67 – это ядерный антиген, который расположен на длинном плече десятой пары хромосом у человека и экспрессируется во все фазы деления клетки. Не экспрессируется только в фазе J0 в клетках находящихся в покое
  • Пороговое значение 20% Ki-67 является тем пороговым значением, которое разграничивает люминальный тип рака молочной железы разделяет на две подгруппы с разным прогнозом выживаемости пациенток
    • Люминальный А
      • ER позитивный
      • PgR ≥ 20%
      • Her2/neu – негативный
      • Ki-67

      • Основные проблемы в определении индекса KI-67
        • Преаналитический этап (Какой материал пригоден для исследования?)
        • Аналитический этап (стандарт постановки ИГХ-реакции)
        • Постаналитический этап (Как и где вести подсчет? Как интерпретировать полученный результат?)
      • Время от момента забора материала до фиксации 20-30 минут (период холодовой ишемии!)
      • Пригоден материал как операционный, так и трепан-биопсий (при условии достаточного количества опухолевых клеток в материале)
      • Качество операционной вырезки материала (учёт гетерогенности опухолевой ткани)
      • Только (!) забуференный 10% формалин в качестве фиксатора
      • Время фиксации материала 6-8 часов для биопсийного материала и до 3 дней – для операционного (допустимая продолжительность фиксации – 7 дней).
      • Все ткани, фиксированные более 70 дней, Ki-67 негативны
      • Для стандартизации иммуногистохимической реакции необходимо использовать:
        • Мышиное моноклональное антитело MIB-1 (существуют другие клоны: В56, SP6)
        • Буфер для демаскировки антигена с рН>5 (согласно рекомендуемому производителем антитела)
        • Адекватное разведение концентрированного антитела с обязательной (!) отработкой на контрольных образцах
        • Положительные контроли (слизистая кишки, селезенка, миндалина)
        • Автоматическое оборудование (иммуногистостейнер)
        • Адекватное докрашивание гематоксилином (оптимальное время 5-7 минут, зависит от температуры гематоксилина и характера опухолевой ткани)
      • Какой метод подсчёта предпочтителен?

      • Где вести подсчёт?
        • Должно быть оценено не менее 3-х полей зрения для определения общей картины окрашивания (оптимально 7-10 полей зрения при 400х увеличении микроскопа)
        • При возможности использования компьютерных морфометрических программ подсчёт вести с обязательным визуальным контролем и сохранением подсчитанных полей зрения в базе данных
        • Для прогноза заболевания необходимо оценивать инвазивный край опухоли
        • Для предиктивной оценки индекс Ki-67 должен быть оценен полностью и в биопсийном (трепан-биоптате) и в операционном кусочке; при первичном операционном материале подсчёт ведётся количества окрашенных клеток на 500 опухолевых клеток
        • При наличии «горячих точек» (hot-points) их подсчёт обязательно должен быть включён в общий результат
        • Оценивается только ядерное окрашивание по принципу «есть-нет», интенсивность не имеет значения
      • Два типа распределения делящихся опухолевых клеток
        • Диффузный тип распределения делящихся опухолевых клеток
        • Краевой тип распределения делящихся опухолевых клеток
      • Интерпретация результата
        • Указание конкретной цифры в % индекса Ki-67 с особенностями распределения делящихся опухолевых клеток в опухоли даст возможность клиницисту выбрать оптимальную дальнейшую тактику лечения и оценить прогноз заболевания, а также поможет избежать неблагоприятной ситуации при изменении порогового значения
        • Пролиферативный индекс Ki-67 выше в операционном материале, чем в трепан-биоптате, причём эта разница отмечается при наиболее агрессивных подтипах рака молочной железы (Нег2-позитивном и тройном негативном), что необходимо учитывать при оценке эффективности неоадъювантного лечения
      • Ki-67 статистически достоверно коррелирует со степенью злокачественности опухоли (р 15% и СБЗ = НСБ (СД+П+М) + ЛИ + ИК + Э
      • Степень дифференцировки опухоли (наличие в опухолевой ткани структур с отчётливым просветом) (1-3 балла)
        • Полиморфизм опухолевых клеток (1-3 балла)
        • Митотическая активность опухолевых клеток (1-3 балла)
        • Инфильтративный компонент (1-5 баллов)
        • Лимфоидная инфильтрация стромы опухолевого узла (0-3 баллов)
        • Опухолевые эмболы в сосудах стромы (0-3 баллов)
      • Корреляция клинико-морфологических показателей с Ki-67 первичной опухоли и с Ki-67 в метастатическом узле

      • Корреляция между интегральными прогностическими индексами и Ki-67 в первичной опухоли и в метастазе лимфоузла

      • Выводы:
        • Требуется разработка протокола по стандартизации методики определения и интерпретации индекса пролиферативной активности
        • 2. Необходимо уточнение уровня порогового значения Ki-67
        • 3. Ki-67 может быть использован как предиктор эффективности системной терапии
        • 4. Индекс пролиферативной активности в регионарном метастазе может играть важную роль в выборе оптимальных методов адъювантной терапии

      Показания ki67 при раке молочной железы: уровень и выживаемость

      Развитие онкозаболеваний сейчас достаточно распространено. По этой причине необходимо периодически проходить обследования у специалиста-маммолога. В сфере изучения опухолевых процессов существует множество показателей, согласно которым, специалист делает вывод о развитии опухоли и ее характеристиках. Одним из них являются показания ki67 при раке молочной железы. Данный показатель указывает на процесс активности развития злокачественного новообразования.

      Исследование на выявление опухолей и маркеры

      Для проведения исследования тканей пациента необходимы специальные реактивы. Такое исследование называют иммуногистохимическим. Во время его проведения используют реактивы, которые содержат меченные специальными веществами антитела.

      Такой диагностический тест основывается на реакции антитело-антиген. При введении в организм антигена, он начинает вырабатывать антитела, которые в последствии помогут ему побороть заболевание.

      Во время иммуногистохимического исследования используют сыворотки, которые содержат антитела. После введения их в организм, возникает определенная реакция, по которой и можно судить о наличии злокачественного образования.

      При проведении большого количества проведенных исследований, учёные пришли к выводу, что в раковых образованиях существует ряд факторов, связанных с прогнозированием заболевания и выбором терапии. К ним относят:

      1. ER (Estrogen Receptor) – маркер, прогнозирующий клинический исход и способствующий выбору антигормональной терапии.
      2. PR (Progesteron Receptor) – рецептор к прогестерону. Значение такое же, как и у ER, но он более стабилен.
      3. pS2 — эстроген-индуцированный протеин, который свидетельствует о чувствительности образования к антигормональной терапии.
      4. Bcl-2 – показывает степень блока апоптоза. Учитывается при выборе эффективной химиотерапии рака.
      5. c-erbB-2 (Her-2/Neu) – маркер, указывающий на частоту метастазирования.
      6. P53 – показывает злокачественный потенциал опухолевого процесса. Влияет на выбор метода химиотерапии.
      7. Ki-67 – показатель, указывающий на злокачественность образования. Указывает на пролиферативную активность опухолевых тканей. Нормой ki 67 при раке молочной железы является показатель до 15 %. Он свидетельствует о благоприятном прогностическом признаке.

      Важно! Все, вышеуказанные факторы, содержатся в новообразовании, но могут быть не выявлены при простом гистологическом обследовании.

      Маркер ki67 и его показатели

      Маркер Ki 67 является показателем скорости деления раковых клеток. Его оценка происходит в процентах. Показатель Ki 67 – прогностический. Уровень Ki 67 30% при раке молочной железы говорит о том, что опухоль развивается достаточно быстро, и она среагирует на химиотерапию. При уровне ниже 30% лечение можно проводить при помощи гормонотерапии.

      Важно! Определение данного маркера является актуальным по тому, что он позволяет определить скрытый пролиферативный потенциал злокачественного образования. Позитивная реакция Ki-67 является прогнозирующим показателем при выборе химиотерапии и лучевой терапии.

      Согласно данным учёных при уровне Ki 67 ниже 10 % выживаемость почти 95%, а при уровне выше 10 % — уровень общей 5-ти летней выживаемости составляет около 85 %. Исходя из этого можно сказать, что при уровне Ki 67 90 % при раке молочной железы выживаемость фактически равна нулю.

      Прогнозирование болезни

      Так как, Ki 67 является маркером, определяющим процесс деления клеток, то в фазе G0 экспрессия отсутствует. Данный вид белка был выявлен в 80 – х годах и ученым нужно было определять возможность его применения в медицине и значимость.

      После проведения множественных исследований, по изучению данного показателя можно сказать, что высокий уровень Ki 67 предполагает неблагоприятный исход на стадии раннего развития рака. Также открытым является вопрос какой уровень можно считать высоким, а какой низким для данного маркера.

      Прогнозирование Ki-67 при раке молочной железы при назначении химиотерапии. Выявление данного антигена возможно во всех фазах клеточного цикла, кроме G0.

      Проведение большого количества проведенных исследований не дают точного ответа о связи между выбором терапевтических методов лечения и уровнем Ki-67. Поэтому специалисты пока не имеют общего мнения по этому поводу.

      Ки 67 при раке молочной железы

      Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкопатологии у женщин во всем мире. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн случаев данной патологии, влекущей за собой летальный исход более чем 520 тыс. заболевших пациенток [1].

      Тройной негативный рак молочной железы (ТН РМЖ) составляет от 10 до 20% всех опухолей молочной железы, это агрессивные опухоли, быстро дающие отдаленные метастазы, для них характерен плохой прогноз [2].

      Успехи лечения и прогноза РМЖ напрямую зависят от правильной и своевременной морфологической, иммуногистохимической, молекулярно-генетической диагностики данного заболевания [3; 4].

      Ввиду отсутствия в клетках ТН РМЖ всех трех стандартных мишеней таргетной терапии (эстрогеновых рецепторов (ЭР), прогестероновых рецепторов (ПР) и HER2/neu-рецепторов), на сегодняшний день не существует специализированного лечения для этих опухолей, кроме терапии химиопрепаратами, действующими на все делящиеся клетки [2; 5].

      За последние годы опубликовано множество работ, авторы которых доказывают, что ТН РМЖ является гетерогенным типом, в который входит от 3 до 5 подтипов. Однако критерии выделения этих подтипов крайне противоречивы [3; 4; 6].

      Наиболее часто выделяемым подтипом является базальноподобный ТН РМЖ, составляющий около 70% ТН РМЖ. В многочисленных работах предлагаются различные маркеры для выявления этого подтипа РМЖ: EGFR, высокомолекулярные базальные цитокератины (CК5/6, CК14, CК17), с-KIT, NGFR, белки р63, ламинил, остеонектин, виментин и ряд других [3; 6-8]. Однако единый диагностический стандарт пока не разработан.

      Высказываются предположения о возможных различиях в тактике лечения подтипов ТН РМЖ. Весьма актуальным является поиск потенциальных мишеней для таргетной терапии подтипов ТН РМЖ путем определения значимых биологических маркеров и перехода к действительно персонифицированному лечению этой категории больных и, соответственно, улучшения его результатов [5-8].

      Последние годы у исследователей вызывает интерес факт сохранности андрогеновых рецепторов (АР) в РМЖ отрицательных по ЭР и ПР. Обнаружено, что в ТН РМЖ также могут сохраняться АР, однако данные о доле таких опухолей сильно варьируют – от 10 до 43%, также нет однозначного мнения о прогностической значимости этого маркера [9; 10].

      Ki-67 – это ядерный белок, который связан с клеточной пролиферацией и экспрессируется в фазах митотического цикла S, G1, G2, и M, кроме G0. В образцах нормальной ткани молочной железы он также экспрессируется, но на низком уровне (менее 3% клеток). Уровень экспрессии Ki-67 во многом определяет тактику адъювантного лечения больных РМЖ. Для ТН РМЖ характерна гиперэкспрессия маркера пролиферации Ki-67.

      Особый интерес представляют биомаркеры, которые участвуют в регуляции клеточного деления. В частности, циклины, ассоциированные с ними циклин-зависимые киназы и циклин-зависимые ингибиторы киназ играют важнейшую роль в развитии клеточного цикла. Наиболее актуальным биомаркером является регулятор клеточного цикла – Циклин D1. Повышенная продукция Циклина D1 способствует инициации клеточного деления. Данные об уровне экспрессии Циклина D1 и его прогностическом значении в РМЖ и других опухолях немногочисленны и противоречивы [11-13].

      Цель исследования: изучить уровни экспрессии Ki-67 и Циклина D1 в базальноподобном и небазальноподобном ТН РМЖ, в том числе при наличии и отсутствии АР в опухоли.

      Материал и методы. Материалом для настоящего исследования послужил операционный материал от 60 пациенток с ТН РМЖ, находившихся на лечении в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ с 2012 по 2015 г. Пациентки относились к клинической группе 2А, T1-2N0M0 (по результатам маммографии, УЗИ молочных желез и СКРТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза). Во всех случаях операция являлась первым этапом лечения. Возраст пациенток колебался от 29 лет до 71 года. Т.к. возраст 40 больных (66,7%) приходился на промежуток от 41 до 60 лет, то средний возраст в группе составил 51,3±3,5 года.

      На основании стандартного иммуногистохимического (ИГХ) исследования у всех пациенток был выявлен ТН РМЖ (ER-/PR-/Her2-негативный), и определен уровень Ki-67. Дополнительно определили экспрессию АР и Циклина D1.

      Для ИГХ-исследования с парафиновых блоков операционного материала готовили срезы толщиной 3-4 мк и проводили окрашивание в иммуногистостейнере BenchMark ULTRA. В таблице 1 представлена информация об использованных антителах.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector