Неоадъювантная химиотерапия с трастузумабом при HER2-положительном раке молочной железы: патологический полный коэффициент ответа, прогнозные и прогностические факторы

Неоадъювантная химиотерапия с трастузумабом при HER2-положительном раке молочной железы: патологический полный коэффициент ответа, прогнозные и прогностические факторы

Цель этого исследования состояла в том, чтобы ретроспективно проанализировать скорость патологического полного ответа (pCR) у пациентов (n = 86) со стадией II и III HER2-положительного рака молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию в нашем учреждении с 2008 по 2013 год, и для определения возможного прогноза и прогностические факторы. Была проведена иммуногистохимия гормональных рецепторов и Ki-67. Клинические и патологические особенности были проанализированы как прогностические факторы реакции на терапию. Для анализа выживаемости мы использовали кривые Каплана-Мейера для оценки 5-летней выживаемости и логарифмического критерия для сравнения кривых. Добавление трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии значительно улучшило скорость pCR с 4,8 до 46,8% независимо от количества предоперационных циклов трастузумаба (P = 0,0012). Стадия II пациентов достигла более высокой частоты ответа по сравнению со стадией III (Р = 0,03). Безболезненные и общие выживаемости не были существенно различны между группой пациентов, получавших трастузумаб в неоадъювантной обстановке (56,3 и 70% через 5 лет соответственно) и группой, которая начала его после операции (75,8 и 88,7% при 5 лет соответственно). Подмышечная неокоагулянтная химиотерапия с помощью трастузумаба была связана с уменьшенным риском рецидива (HR = 0,34, P = 0,03) и смертью (HR = 0,21, P = 0,02). В заключение мы подтвердили, что трастузумаб улучшает показатели рКР и проверяет, что это улучшение происходит даже при менее чем четырех циклах препарата. Гормональные рецепторы и экспрессии Ki-67 не были прогнозирующими ответами в этом подмножестве пациентов. Подмышечный pCR явно обозначает прогноз после неоадъювантной целевой терапии и должен считаться маркером резистентности, предоставляя возможность исследовать новые стратегии лечения HER2-положительным.

Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женщин во всем мире, и он считается гетерогенным заболеванием. Около 25% всего рака молочной железы сверхэкспрессируют рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) и традиционно ассоциируется с худшим прогнозом (1). Активация HER2 происходит путем димеризации с другими белками семейства, вызывая множественные нисходящие пути, необходимые для аномальной пролиферации раковых клеток (2).

Неоадъювантная химиотерапия является стандартом лечения пациентов с локально распространенным раком молочной железы. Несмотря на то, что он не повышает общую выживаемость по сравнению с адъювантной терапией, неоадъювантная химиотерапия имеет некоторые вторичные преимущества (1). Это может способствовать хирургическому занижению и увеличению скорости грудной хирургии, в дополнение к оценке in vivo реакции опухоли на химиотерапию (3).

Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом HER2. Он может эффективно подавлять рост, пролиферацию и выживание раковых клеток прямым и косвенным образом (2). Хорошо известно, что трастузумаб обладает преимуществами выживания, когда он связан с химиотерапией при лечении пациентов с ранним оперативным и метастатическим HER2-положительным раком молочной железы (4
-6). В неоадъювантной обстановке, при сочетании с химиотерапией, трастузумаб значительно улучшал патологический полный ответ и уменьшал риск рецидива, прогрессирования заболевания и смерти по сравнению с одной только химиотерапией (4). Однако имеющиеся исследования сравнивали пациентов, которые получали неоадъювантную химиотерапию с трастузумабом пациентам, которые вообще не получали трастузумаб или с HER2-негативными опухолями (4,7). Необходимо исследовать, имеют ли при назначении трастузумаба в неоадъювантной среде одинаковые преимущества при выдержке по сравнению с пациентами, которые использовали его после операции.

Патологический полный ответ (pCR) обычно определяется как отсутствие остаточного инвазивного рака в грудном и лимфатическом узлах в хирургических образцах после неоадъювантной терапии. Он считается важным прогностическим фактором и связан с долгосрочным выживанием. pCR был принят в качестве первичной конечной точки для неоадъювантных исследований и достигает до 78% у пациентов, получавших трастузумаб (3,7). Однако значительная часть этих пациентов в конечном итоге рецидивирует или развивает прогрессирующее заболевание. Это говорит о том, что эти опухоли обладают внутренними или приобретенными механизмами резистентности к целенаправленной терапии (8).

В этой статье мы рассмотрели скорость pCR у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию в нашем учреждении, и исследовали возможные клинические, гистологические и иммуногистохимические прогностические и прогностические факторы. Это знание позволило бы лучше отбирать пациентов, которые могли бы получить пользу от терапии трастузумабом. Кроме того, затраты и неблагоприятные события могут быть сведены к минимуму, что приведет к индивидуальной терапии рака (9).

Это когортное исследование с ретроспективным сбором данных оценивало клинические, гистологические и иммуногистохимические характеристики всех пациентов с гистологически подтвержденным HER2-положительным, раком молочной железы II и III стадии, с неоадъювантной химиотерапией в период с 2008 по 2013 год в нашем учреждении. Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, SP, Бразилия, (№ 497.095).

Читать еще:  Папиллярный рак молочной железы

Статус HER2 оценивали с помощью иммуногистохимии (IHC), и опухоли считались HER2-положительными, когда окрашивание IHC составляло 3+ (однородное, интенсивное окрашивание мембран> 30% инвазивных опухолевых клеток) и 2+ (однородное, слабое окрашивание мембраны> 30 % инвазивных опухолевых клеток), в которых амплификация гена HER2 была подтверждена хромогенной гибридизацией in situ (CISH).

Мы использовали микроскопически отобранные репрезентативные образцы из тканей груди, хранящиеся в нашем отделении патологии. Блок микрочипов из парафиновой ткани (TMA) был построен для минимизации экспериментальной изменчивости и снижения затрат. Мы использовали комплект микроавтобусов Tissue Microarray Kit (Histopathology Ltd., Венгрия) для размещения 24 цилиндров 2 мм2 в одном парафиновом блоке получателя.

Иммуногистохимическое окрашивание рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и Ki-67 проводили в средах TMA с использованием мышиного моноклонального антитела при разведениях 1: 200, 1: 200 и 1: 100 соответственно (NovoCastra, UK).

Для количественной оценки экспрессии Ki-67 мы сканировали слайды с помощью автоматической системы сканирования Aperio XT (Aperio Technologies, США) и использовали программное обеспечение ImageScope (США) для подсчета количества клеток. Для определения высокой экспрессии Ki-67 использовали 14% отсечки. Для установления индекса подсчитывали по меньшей мере 500 смежных опухолевых клеток.

Чтобы подтвердить амплификацию гена HER2, мы провели двухцветный хромогенный (CISH) анализ с использованием Kit CISH ™ HER2 SPOT-Light¯, Zymed (Invitrogen, USA) в разделах TMA. Интерпретация следовала руководящим принципам колледжа американских патологов. Усиление было подтверждено во всех 41 тестируемых опухолях.

Пациенты получали неоадъювантную химиотерапию антрациклинами и / или таксанами в течение не менее 4 циклов в соответствии с действующим протоколом. 86 пациентов, включенных в исследование, были разделены на две группы: 65 пациентов получали неоадъювантную химиотерапию с трастузумабом с последующим адъювантным трастузумабом, а 21 пациент получал неоадъювантную химиотерапию, а затем адъювантный трастузумаб.

Использовались схемы химиотерапии: 1) 4 цикла 75 мг / м2 эпирубицина + 500-600 мг / м2 циклофосфамида с последующим 4 циклами доцетаксела 100 мг / м2 каждые 21 день +/- трастузумаб; 2) от 4 до 6 циклов доцетаксела 80-100 мг / м2 + трастузумаб каждые 21 день; 3) 6 циклов 500 мг / м2 фторурацила + 75 мг / м2 эпирубицина + 500 мг / м2 циклофосфамида каждые 21 день; 4) 4 цикла 75 мг / м2 доцетаксела + 60 мг / м2 эпирубицина каждые 21 день. Все пациенты завершили 1 год лечения адъювантным трастузумабом, за исключением тех, у которых развилась сильная токсичность.

Безрецидивная выживаемость рассматривалась как промежуток времени между операцией и первым рецидивом (местным или отдаленным). Общая выживаемость рассматривалась как промежуток времени между диагностикой рака и смертью. Пациенты, которые были потеряны для наблюдения или не достигли какого-либо события (повторения или смерти), подвергались цензуре в анализе.

Неоадъювантная химиотерапия при раке: достоинства и недостатки

Первый этап лечения. Неоадъювантная химиотерапия при раке применяется далеко не всегда: сильные противоопухолевые лекарства до операции назначаются по показаниям.

Противоопухолевая терапия

Неоадъювантная химиотерапия при раке

Улучшить выживаемость и прогноз для выздоровления. Неоадъювантная химиотерапия при раке – это применение мощных лекарственных препаратов до проведения радикального хирургического вмешательства или перед облучением опухоли. Не при каждом виде рака и не при любой стадии онкологии можно начинать с цитостатиков, поэтому в каждом конкретном случае противоопухолевые препараты назначаются по показаниям. Дооперационная схема терапии предназначена для решения следующих основных задач:

  • Снизить агрессивность карциномы;
  • Уменьшить величину первичного злокачественного новообразования;
  • Подавить рост вторичных очагов рака;
  • Предупредить микрометастазирование;
  • Выполнить в будущем радикальную операцию даже при запущенных формах онкологии;
  • Создать условия для проведения органосохраняющих хирургических вмешательств;
  • Оценить чувствительность опухолевой ткани к лекарственным препаратам.

Вполне вероятно, что неоадъювантная химиотерапия при раке может стать оптимальным вариантом лечения, обеспечивающим полный лечебный патоморфоз (исчезновение опухоли после курса ХТ). Но бывает и негативный сценарий развития событий, что указывает на наличие плюсов и минусов у этой методики лечения злокачественного новообразования.

Достоинства дооперационной ХТ

Только после биопсии и морфологической оценки опухолевой ткани можно поставить точный TNM-диагноз, на основе которого выбирается тактика терапии. Неоадъювантная химиотерапия при раке – это следующие достоинства медикаментозного лечения:

  • Оптимальное проникновение лекарства в ткань карциномы, которая не сразу понимает, что началась битва за жизнь;
  • Реальная возможность многократно уменьшить размер опухолевой ткани, что позволит хирургу выполнить радикальную операцию;
  • Раннее уничтожение раковых клеток, распространяющихся по организму по лимфатической и кровеносной системе;
  • Исходно более или менее хорошее общее состояние организма пациента, что позволяет использовать высокие дозы препаратов;
  • Возможность проверить, какова чувствительность злокачественного новообразования к конкретным лекарственным средствам.

Замечательно, если удалось достичь полного лечебного патоморфоза и после курса ХТ на МРТ (КТ, ПЭТКТ) первичного очага нет.

Отлично, если размер опухоли или величина отдаленных метастатических узлов значительно уменьшилась.

Хорошо, если после первого этапа лечения есть хоть какая-то положительная динамика в виде стабилизации опухолевого роста.

Неоадъювантная химиотерапия при раке: минусы метода

Конечно же, одними лекарственными препаратами Карциному не победить. Это надо понимать. И обязательно учитывать возможность следующих негативных моментов при использовании дооперационной ХТ:

  • Потеря времени (откладывая радикальную операцию на период проведения нескольких курсов неоадъювантной терапии, мы даем шанс микрометастазам карциномы спрятаться в отдаленных уголках организма);
  • Приобретение раковыми клетками резистентности к цитостатикам (однажды столкнувшись с противоопухолевыми лекарственными средствами, Карцинома может научиться игнорировать препараты);
  • Отказ пациента от калечащей операции (после курса лечения при МРТ не обнаружили опухоль, так зачем резать грудь, если больше нет рака?).
Читать еще:  Сроки проведения узи молочных желез

Для каждого пациента свой вариант комплексной терапии с обязательным учетом основных принципов лекарственного лечения. Неоадъювантная химиотерапия при раке – это всего лишь один из методов противоопухолевого лечения, со своими достоинствами и недостатками. Ни при каждом виде злокачественных новообразований используется, эффективность метода относительна, но – в некоторых ситуациях цитостатические препараты, применяемые на дооперационном этапе лечения, станут началом пути к длительной ремиссии (в частности, при раке молочной железы, особенно если после курсов неоадъювантной ХТ получен полный лечебный патоморфоз).

Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы

В ранних работах группы Ниссен-Мейера из Института рака в Осло было показано, что при назначении циклофосфамида сразу после операции увеличивается 10-летняя выживаемость пациенток.

Непредсказуемая природа рака молочной железы и необходимость проведения длительных наблюдений за больными крайне затрудняют интерпретацию полученных недавно результатов. Тем не менее очевидно, что адъювантная химиотерапия внесла существенный вклад в увеличение эффективности лечения по таким показателям, как общая и безрецидивная выживаемость больных с опухолями в пременопаузе с поражением лимфатических узлов. Особенно это относится к возрастной группе 30-40 лет. Правда, такой вывод опять сделан на основании данных Early Breast Cancer Trialists Collaborating Group.

Как отмечает Пито, небольшое увеличение выживаемости превращается в тысячи спасенных жизней, поскольку рак молочной железы является очень распространенным заболеванием. Адъювантная химиотерапия также оказалась эффективной при лечении больных без признаков поражения лимфатических узлов, но с большими или агрессивными первичными опухолями. Неблагоприятными с прогностической точки зрения являются плохо дифференцированные и быстрорастущие опухоли, а также опухоли, размер которых превышает 3 см.

К числу плохих прогностических признаков также относится отсутствие гормональных рецепторов, ядерный полиморфизм и экспрессия белка erb-B2. Адъювантную химиотерапию следует назначать молодым пациенткам до 35 лет с диагносцированным раком, вне зависимости от степени вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов, поскольку в данном случае польза от нее очевидна. Недавно на нескольких рандомизированных и контролируемых группах пациенток, больных раком молочной железы, была испытана «неоадъювантная» схема терапии.

Согласно этой схеме, средством первичного лечения является химиотерапия, а не хирургические методы или лучевая терапия. Хотя такая концепция лечения рака молочной железы представляется интересной, пока преждевременно говорить о ее эффективности по сравнению с общепринятыми методами. Для этого необходимы длительные наблюдения за больными. Однако стало очевидно, что при лечении пациенток с небольшими операбельными опухолями предпочтение следует отдавать адъювантной химиотерапии, а не лучевой терапии.

Это означает, что для подавляющего большинства пациенток с опухолями в пременопаузе, включая случаи с поражением лимфатических узлов, следует выбирать следующую последовательность методов лечения: локальная резекция молочной железы и удаление подмышечных лимфатических узлов, комбинированная химиотерапия, и, наконец, лучевая терапия. Таким образом, стратегия терапии сильно изменилась даже по сравнению с той, которая была 10 лет назад. Если у пациенток была ER-положительная опухоль, то им следует назначить тамоксифен.

25-летняя выживаемость больных раком молочной железы. Штриховые линии представляют собой экстраполяцию прямолинейных участков, соответствующих выживаемости «вылеченных» больных через 25 лет (по Бринкли и Хейбиггл)

В отдельной статье более подробно рассматриваются трудности, возникающие при оценке эффективности ранних результатов адъювантной терапии. Особенно остро эти трудности ощущаются при раке молочной железы, так как необходим длительный период наблюдения за больными. Поэтому непросто однозначно ответить на вопрос, будет ли адъювантная химиотерапия эффективной для всех пациенток с ранней стадией рака молочной железы.

Вероятно, преимущества этого метода проявляются среди подгрупп пациенток, и его эффективность не может быть существенно выше, чем эффективность препаратов адъювантной гормонотерапии, которые обычно гораздо менее токсичны.

При комбинированной терапии проявляется существенный токсический эффект, хотя он отмечается не у всех пациенток. Это иллюстрирует случай, когда необходимо сравнивать возможный положительный результат лечения с качеством жизни пациентки. Очевидно, что назначение курса гормонотерапии больным с ER-положительными опухолями в пременопаузе, вероятно, в такой же степени важно для них, как назначение курса химиотерапии.

В настоящее время адъювантная химиотерапия широко используется для лечения пациенток с опухолями в пременопаузе и, реже, в случаях опухолей в постменопаузе. Она почти всегда назначается пациенткам с опухолевым процессом в пременопаузе, который сопровождается поражением лимфатических узлов, а также при многих случаях распространенной опухоли, не затрагивающей лимфатические узлы.

Читать еще:  Недоразвитие молочных желез

Рецептура CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил), которая применялась раньше, уступила место рецептурам на основе антрациклина, таким как АС (доксорубицин, циклофосфамид) или FEC (с ипользованием менее токсичного эпирубицина). После публикации результатов исследований NEAT стало широко практиковаться назначение многократных курсов лечения антрациклинами и CMF.

Вместе с тем для больных с неблагоприятным прогнозом заболевания все чаще используются рецептуры на основе таксанов. В настоящее время опубликованы данные четырех больших рандомизированных испытаний паклитакселя и доцетакселя (CALGB244). Одной группе больных с поражением лимфатических узлов назначали четыре курса терапии АС, а другая группа, наряду с АС, получала четыре курса терапии паклитакселем.

Во второй группе было отмечено существенно меньше рецидивов заболевания, которые проявлялись уже на ранних сроках наблюдения (через 21 месяц при 5-летнем наблюдении). Этот эффект непропорционально проявлялся у пациенток с опухолями, нечувствительными к гормонам.

В течение последних нескольких лет все шире стало использоваться лечение рака молочной железы назначением препаратов в режиме снижения интервала между последовательными дозами. Наиболее показательным примером такой «раскрутки» химиотерапии служит работа Ситрон с сотрудниками, в которой показано статистически достоверное увеличение выживаемости больных при лечении их в плотно-дозовом режиме.

Неоадъювантная химиотерапия при раке: достоинства и недостатки

Первый этап лечения. Неоадъювантная химиотерапия при раке применяется далеко не всегда: сильные противоопухолевые лекарства до операции назначаются по показаниям.

Противоопухолевая терапия

Неоадъювантная химиотерапия при раке

Улучшить выживаемость и прогноз для выздоровления. Неоадъювантная химиотерапия при раке – это применение мощных лекарственных препаратов до проведения радикального хирургического вмешательства или перед облучением опухоли. Не при каждом виде рака и не при любой стадии онкологии можно начинать с цитостатиков, поэтому в каждом конкретном случае противоопухолевые препараты назначаются по показаниям. Дооперационная схема терапии предназначена для решения следующих основных задач:

  • Снизить агрессивность карциномы;
  • Уменьшить величину первичного злокачественного новообразования;
  • Подавить рост вторичных очагов рака;
  • Предупредить микрометастазирование;
  • Выполнить в будущем радикальную операцию даже при запущенных формах онкологии;
  • Создать условия для проведения органосохраняющих хирургических вмешательств;
  • Оценить чувствительность опухолевой ткани к лекарственным препаратам.

Вполне вероятно, что неоадъювантная химиотерапия при раке может стать оптимальным вариантом лечения, обеспечивающим полный лечебный патоморфоз (исчезновение опухоли после курса ХТ). Но бывает и негативный сценарий развития событий, что указывает на наличие плюсов и минусов у этой методики лечения злокачественного новообразования.

Достоинства дооперационной ХТ

Только после биопсии и морфологической оценки опухолевой ткани можно поставить точный TNM-диагноз, на основе которого выбирается тактика терапии. Неоадъювантная химиотерапия при раке – это следующие достоинства медикаментозного лечения:

  • Оптимальное проникновение лекарства в ткань карциномы, которая не сразу понимает, что началась битва за жизнь;
  • Реальная возможность многократно уменьшить размер опухолевой ткани, что позволит хирургу выполнить радикальную операцию;
  • Раннее уничтожение раковых клеток, распространяющихся по организму по лимфатической и кровеносной системе;
  • Исходно более или менее хорошее общее состояние организма пациента, что позволяет использовать высокие дозы препаратов;
  • Возможность проверить, какова чувствительность злокачественного новообразования к конкретным лекарственным средствам.

Замечательно, если удалось достичь полного лечебного патоморфоза и после курса ХТ на МРТ (КТ, ПЭТКТ) первичного очага нет.

Отлично, если размер опухоли или величина отдаленных метастатических узлов значительно уменьшилась.

Хорошо, если после первого этапа лечения есть хоть какая-то положительная динамика в виде стабилизации опухолевого роста.

Неоадъювантная химиотерапия при раке: минусы метода

Конечно же, одними лекарственными препаратами Карциному не победить. Это надо понимать. И обязательно учитывать возможность следующих негативных моментов при использовании дооперационной ХТ:

  • Потеря времени (откладывая радикальную операцию на период проведения нескольких курсов неоадъювантной терапии, мы даем шанс микрометастазам карциномы спрятаться в отдаленных уголках организма);
  • Приобретение раковыми клетками резистентности к цитостатикам (однажды столкнувшись с противоопухолевыми лекарственными средствами, Карцинома может научиться игнорировать препараты);
  • Отказ пациента от калечащей операции (после курса лечения при МРТ не обнаружили опухоль, так зачем резать грудь, если больше нет рака?).

Для каждого пациента свой вариант комплексной терапии с обязательным учетом основных принципов лекарственного лечения. Неоадъювантная химиотерапия при раке – это всего лишь один из методов противоопухолевого лечения, со своими достоинствами и недостатками. Ни при каждом виде злокачественных новообразований используется, эффективность метода относительна, но – в некоторых ситуациях цитостатические препараты, применяемые на дооперационном этапе лечения, станут началом пути к длительной ремиссии (в частности, при раке молочной железы, особенно если после курсов неоадъювантной ХТ получен полный лечебный патоморфоз).

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector